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커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 556(2023) 이 기사 인용

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2021년 말에 Omicron 변종이 등장한 이후로 빠르게 전 세계적으로 지배적인 변종이 되었습니다. Omicron 변종은 초기 우한 및 다른 변종에 비해 더 쉽게 전염될 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 Omicron 변종과 관련된 감염성 변화의 메커니즘을 밝히는 것을 목표로 했습니다. 우리는 스파이크의 S2 서열에 위치한 돌연변이를 체계적으로 평가하고 변경된 바이러스 융합을 담당하는 돌연변이를 식별했습니다. 우리는 S1/S2 절단 부위 근처의 돌연변이가 S1/S2 절단을 감소시켜 융합 발생성을 감소시킨다는 것을 입증했습니다. HR1 및 기타 S2 서열의 돌연변이도 세포-세포 융합에 영향을 미칩니다. 핵자기공명(NMR) 연구와 in silico 모델링을 바탕으로 이러한 돌연변이는 바이러스 융합의 여러 단계에서 융합 발생성에 영향을 줄 수 있습니다. 우리의 연구 결과에 따르면 Omicron 변종에는 융합 형성 감소 및 그에 따른 병원성 약화에 기여하는 돌연변이가 축적되어 있음이 밝혀졌습니다.

SARS-CoV-2의 Omicron 변종 BA.1은 2021년 말 남아프리카에서 처음 보고되었으며 202221년 초에 빠르게 지배적인 우려 변종(VOC)이 되었습니다. 최근 데이터에 따르면 이는 더 높은 사례와 상관 관계가 있는 것으로 나타났습니다. 중화항체1에 대한 수치와 반응이 낮습니다. VOC에는 Alpha(B.1.1.7), Beta(B.1.351), Gamma(P.1), Delta(B.1.617.2), Omicron(원래 B.1.1.529, BA로 재분류됨) 등 5가지 VOC가 있습니다. lineages)뿐만 아니라 2020년 12월 기준 세계보건기구(WHO) 기준으로 Lambda(C.37) 및 Mu(B.1.621)를 포함한 두 가지 관심 변종(VOI)도 존재합니다12. VOC 중 BA.1 변종 및 관련 변종( BA.2, BA.4, BA.5)는 2022년에 지배적인 순환 변이체로 등장했으며 스파이크 단백질에 30개 이상의 돌연변이를 가지고 있습니다. BA.1의 경우 N 말단 도메인과 수용체 결합 도메인(RBD)에 20개 이상의 돌연변이가 존재합니다. 다음 5개의 돌연변이(T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H)는 하위 도메인 1/2 또는 S1/S2 절단 부위(R685) 근처에 위치하고 마지막 6개의 돌연변이(N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, 및 L981F)는 S2' 절단 부위(R815) 및 HR1(헵타드 반복 1) 영역3 주위에 위치합니다.

B.1.1.7 및 B.1.617.2 변종의 스파이크 단백질은 S1/S2 절단을 개선하는 푸린 절단 부위 근처에 위치한 돌연변이로 인해 우한(Wuhan) 균주에 비해 세포-세포 융합에 더 효율적인 것으로 보고되었습니다. 효율성4,5. B.1.1.7 및 B.1.617.2 변종의 더 높은 병원성은 바이러스에 의한 세포융합 형성이 병인 및 질병 심각도와 연관되어 있기 때문에 보다 효율적인 세포융합 형성과 관련이 있습니다6. 반면 BA.1은 다른 VOC에 비해 임상적으로 더 전염성이 있는 것으로 보이며 최근 데이터에 따르면 BA.1 변종은 기존 중화 항체에 대한 저항성 때문에 재감염 및 백신 돌파율이 더 높은 것으로 나타났습니다1, 7. 흥미롭게도 BA.1 변종은 B.1.617.2 변종에 비해 덜 심각한 질병과 관련이 있습니다8. 융합 형성과 병인 사이의 관계에 기초하여 BA.1 변종은 융합 형성 능력이 더 낮을 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 그러나 융합 형성에 관한 후속 연구는 논란의 여지가 있습니다9,10. B.1.1.7 및 B.1.617.2 변이체의 푸린 절단 부위 근처의 돌연변이가 S1/S2 절단 효율을 향상시켰기 때문에 BA.1 변이체의 감소된 융합 형성이 푸린 절단 부위 근처의 돌연변이의 결과일 수 있다고 가정합니다. 결과적으로 덜 효율적인 S1/S2 절단이 발생합니다.

최근 연구에서는 BA.1 변종11,12에서 중화 항체의 에피토프와 스파이크 단백질의 RBD에 영향을 미치는 돌연변이에 대해 보고했습니다. 여기서 우리는 BA.1 변종의 생물학적 특성을 조사하고 주로 세포-세포 융합 분석을 사용하여 스파이크 매개 융합에 중점을 두었습니다. 우리는 약화된 융합 형성이 푸린 절단 부위 근처의 돌연변이뿐만 아니라 HR1 영역 안팎의 돌연변이로 인한 것임을 보여주었습니다. 많은 돌연변이가 S1/S2 절단에 영향을 미치는 반면, HR1 영역의 일부 돌연변이는 바이러스 유발 융합 과정에 직접적인 영향을 미치는 것으로 보입니다. 이러한 돌연변이는 BA.1 변종의 변경된 병원성 표현형을 그럴듯하게 설명합니다.

30) are present in the spike protein and distributed widely in the S1 protein, including the N-terminal and receptor binding domains and the S2 protein11,12,41. On the other hand, BA.1 appears to exhibit attenuated pathogenicity compared to the earlier lineages37,38,39,40. Here we showed that BA.1 has significantly lower fusogenicity than all the earlier lineages, including B.1.1.7, B.1.351, B.1.617.2 variants. We reasoned that the reduced fusogenicity likely contributes to the lower pathogenicity of BA.1. Previous studies have supported that the fusogenic property of SARS-CoV-2 is one of the factors contributing to the pathogenesis of SARS-CoV-242,43. A recent report suggests that spike-mediated fusion activates the Caspase-9 pathway, which results in the activation of Caspase-3/7 and gasdermin E-mediated pyroptosis43./p>