미생물 펩타이드가 종양을 활성화합니다

Nature 617권, 807~817페이지(2023)이 기사 인용

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미생물 유기체는 인체의 수많은 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하며 최근 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응을 수정하는 것으로 나타났습니다1,2. 여기에서 우리는 교모세포종에 대한 면역 반응에서 미생물 유기체의 역할과 잠재적인 역할을 다루는 것을 목표로 합니다. 우리는 교모세포종 조직과 종양 세포주의 HLA 분자가 박테리아 특이적 펩타이드를 제시한다는 것을 입증합니다. 이 발견으로 우리는 종양 침윤 림프구(TIL)가 종양 유래 박테리아 펩타이드를 인식하는지 여부를 조사하게 되었습니다. HLA 클래스 II 분자에서 용출된 박테리아 펩타이드는 매우 약하기는 하지만 TIL에 의해 인식됩니다. TIL CD4+ T 세포 클론의 특이성을 조사하기 위해 편견 없는 항원 발견 접근법을 사용하여 병원성 박테리아, 공생 장내 미생물 및 교모세포종 관련 종양 항원의 광범위한 펩타이드를 인식한다는 것을 보여줍니다. 이 펩타이드는 또한 벌크 TIL 및 말초 혈액 기억 세포에 대해 강력한 자극을 주었고, 이는 종양 유래 표적 펩타이드에 반응합니다. 우리의 데이터는 박테리아 병원체와 박테리아 장내 미생물이 종양 항원의 특정 면역 인식에 어떻게 관여할 수 있는지에 대한 힌트를 제공합니다. TIL에 대한 미생물 표적 항원의 편견 없는 식별은 미래의 맞춤형 종양 예방접종 접근법에 대한 가능성을 제시합니다.

암 치료에는 수술, 방사선요법, 화학요법이라는 세 가지 고전적인 '기둥'이 포함됩니다. 암 면역요법을 통해 네 번째 기둥이 나타났습니다3. 면역 체크포인트 억제의 도입으로 여러 암의 생존율이 향상되었으며 면역 효과기 메커니즘이 활성화되면 종양 세포가 제거될 수 있음이 입증되었습니다4. 동시에, 한 단계 더 나아가 환자에게 종양 신생항원을 백신 접종하여 종양에 대한 효과적인 면역 반응을 일으키는 종양 특이적 T 세포를 유도하기 위한 수많은 접근법이 연구되고 있습니다5. 여러 증거에 따르면 특히 돌연변이 수가 많고 면역 세포 침윤이 강한 '뜨거운' 종양의 경우 종양 백신 접종이 가능할 것임을 나타냅니다6,7. 그러나 많은 종양 항원의 상대적으로 낮은 면역원성을 포함하여 수많은 장애물이 여전히 극복되어야 하며, 자가 항원에 대한 반응성을 갖는 T 세포는 흉선 중추 관용에 의해 제거되기 때문에 돌연변이가 발생하지 않으면 강력한 항종양 반응을 이끌어 내지 못합니다8. 따라서 항원이 T 세포에 더 많이 '보일'수록 강력한 면역 반응을 유도할 가능성이 더 높아집니다. 이에 동의하여, 박테리아9 또는 바이러스성 병원체10에 감염되는 동안 종양이 상당히 줄어들거나 사라진 환자에 대한 보고에 따르면 병원체에 대한 보호 면역 반응이 종양을 표적으로 삼을 수도 있으며, 이는 아마도 종양에 대한 T 세포 교차 반응에 의해 발생할 가능성이 높습니다. 유래 항원과 병원체 유래 항원11. 이러한 개념을 뒷받침하는 여러 연구에서는 특정 장내 세균이 있을 때 면역 관문 억제제에 대한 반응이 개선되는 것으로 나타났습니다1,2. Bacteroides fragilis 특이적 T 세포를 무균 마우스에 입양하여 항CTLA4에 대한 반응을 회복시켰습니다(참고 2). 실제로, 항종양 반응은 공생 박테리아와 종양 항원 사이의 교차 반응에 의해 유도될 수 있습니다12. 또한, CD8+ T 세포는 분자 모방을 통해 Enterococcus hirae 박테리오파지의 펩타이드와 종양 항원을 교차 인식할 수 있습니다13. 방광암에 대해 승인된 치료법 중 하나인 Mycobacterium bovis 균주 Bacille Calmette Guerin의 추출물은 방광에 국소적으로 주입되어 종양에 대한 T 헬퍼 1(TH1) CD4+ T 세포 반응을 유도하고 장기적인 효과를 제공하는 것으로 나타났습니다. 쥐14,15의 보호. 흑색종 유래 신생에피토프가 CD4+ T 세포에 의해 인식되고16 흑색종과 교모세포종의 신생항원 백신 접종이 주로 CD4+ T 세포를 활성화한다는 사실을 보여줌으로써 항종양 반응을 유도하는 데 CD4+ T 세포의 중요성이 강조됩니다17,18,19.